Il trattamento deve essere praticato sotto controllo di un medico specialista. La dose raccomandata, somministrato per via orale, e' di 100-200 mg/m2/die per i primi cinque giorni, o di 200 mg/m2/die il 1, 3 e5 giorno, con un intervallo di 3-4 settimane tra un ciclo terapeuticoe l'altro e in associazione ad altri farmaci approvati per la patologia trattata. Tali dosi si basano sulle dosi raccomandate del prodotto somministrato per via endovenosa, tenendo in considerazione che la biodisponibilita' di Vepesid capsule dipende dalla dose somministrata. Una dose di 100 mg, somministrata per via orale, e' paragonabile ad una dose di 75 mg somministrata per via endovenosa; una dose di 400 mg somministata per via orale e' paragonabile ad una dose di 200 mg somministrata per via endovenosa. Inoltre, al momento di prescrivere il farmaco, bisogna tenere in considerazione il fatto che la biodisponibilita',somministrato per via orale, varia da paziente a paziente; per tale motivo, possono essere necessari aggiustamenti di dosaggio per ottenerel'efficacia terapeutica desiderata. Il dosaggio dovrebbe essere modificato tenendo conto degli effetti mielodepressivi degli altri farmaci impiegati in associazione con il farmaco e degli effetti di precedentitrattamenti chemioterapici o radioterapici che possano aver compromesso la funzionalita' del midollo osseo. Uno schema posologico alternativo e' 50 mg/m2/die per 2-3 settimane, con cicli ripetuti dopo un periodo di riposo di 1 settimana o dopo recupero della mielodepressione. Dosi superiori a 200 mg/die devono essere suddivise in 2 somministrazioni. Le capsule devono essere assunte a stomaco vuoto. Insufficienza renale: in pazienti con funzione renale compromessa, si dovra' considerare una eventuale modifica iniziale del dosaggio basata sui valori dellaclearance della creatinina: clerance della creatinina: > 50 ml/min, dosaggio dell'etoposide: 100% della dose; clearance della creatinina: 15-50 ml/min, dosaggio dell’etoposide: 75% della dose. Le dosi successive si baseranno sulla tolleranza del paziente e sui risultati clinici.Non sono disponibili dati per pazienti con clearance della creatininaAVVERTENZEDeve essere somministrato sotto controllo di un medico specialista con esperienza nell'uso di farmaci chemioterapici. A seguito di somministrazione di etoposide e' stata riportata mielodepressione fatale. Sia durante che dopo terapia con il farmaco i pazienti devono essere attentamente e frequentemente controllati per la possibilita' di insorgenzadi mielodepressione con conseguenti infezioni o sanguinamenti. La depressione midollare e' il fattore tossicologico piu' significativo associato al farmaco e che ne limita la dose impiegata. Per questo motivo all'inizio della terapia e dopo ogni successiva dose del farmaco dovranno essere eseguiti i seguenti controlli: conta delle piastrine, emoglobina, conta leucocitaria con formula. In caso di evenienza di mielosoppressione (neutrofili inferiori a 500 per mm3 o piastrine inferiori a50.000 per mm3) e' necessario interrompere il trattamento fino al ritorno alla norma dei sopraindicati valori. Il medico deve tener presente la possibilita' che si manifestino reazioni anafilattiche, caratterizzate da brividi, febbre, tachicardia, broncospasmo, dispnea ed ipotensione. La somministrazione deve essere interrotta immediatamente e deve essere seguita da trattamento sintomatico, che comprende la somministrazione di agenti vasopressori, corticosteroidi, antistaminici e liquidi, secondo il giudizio del medico. Opportune precauzioni d'impiego: in tutti i casi in cui e' opportuno l'impiego del farmaco quale agentechemioterapico, il medico deve valutare il beneficio dell'impiego delfarmaco rispetto all'eventuale rischio di reazioni avverse. La maggior parte delle reazioni avverse e' reversibile se evidenziate prontamente. In caso di gravi reazioni avverse, la dose somministrata deve essere ridotta fino a considerare, se necessario, l'interruzione della terapia, e devono essere prese opportune precauzioni, secondo il giudiziodel medico. La ripresa della terapia con il farmaco deve essere attentamente valutata, considerando il beneficio del trattamento e il rischio di nuovi episodi di tossicita'. Il rischio di tossicita' associata a etoposide puo' aumentare nei pazienti con bassi livelli di albumina sierica. Uso pediatrico: l'efficacia e la sicurezza del prodotto nei pazienti in eta' pediatrica non sono state studiate sistematicamente.INTERAZIONIL'impiego del farmaco e' generalmente attuato secondo schemi di polichemioterapia. In tali casi occorre valutare il potenziale sinergismo tossico dei farmaci specie a livello midollare. La contemporanea somministrazione di etoposide orale e ciclosporina ad alte dosi, che producono concentrazioni superiori a 2000 ng/ml, ha portato ad un incremento dell'80% dell'AUC dell'etoposide e ad una diminuzione del 38% della clearance totale corporea in confronto alla somministrazione del solo etoposide.EFFETTI INDESIDERATIL'incidenza degli eventi avversi, indicata in percentuale media, deriva da studi nei quali e' stato utilizzato quale unico agente terapeutico. Tossicita' ematologica: a seguito di somministrazione di etoposidee' stata riportata mielodepressione con esito fatale. La mielodepressione e' l'effetto limitante la dose, con nadir dei granulociti che si manifesta tra il settimo ed il quattordicesimo giorno, e nadir delle piastrine tra il nono ed il sedicesimo giorno dalla somministrazione. Il recupero della funzionalita' midollare di solito si completa entro il ventesimo giorno, e non sono state evidenziate tossicita' cumulative. Leucopenia moderata e grave (quest'ultima caratterizzata da leucociti <1.000/mm3) sono state osservate rispettivamente nel 60%-91% e nel 7%-17% dei pazienti trattati in monoterapia con il farmaco. Trombocitopenia moderata e grave (quest'ultima caratterizzata da piastrine <50.000/mm3) sono state osservate rispettivamente nel 28%-41% e nel 4%-20% dello stesso gruppo di pazienti. In pazienti trattati con il prodotto, in associazione con altri agenti antineoplastici, si e' manifestata leucemia acuta preceduta o meno da una fase pre-leucemica. Tossicita' gastrointestinale: nausea e vomito, i principali effetti tossici di natura gastrointestinale, sono stati osservati nel 31%-43% dei pazienti trattati con il farmaco per via endovenosa. Nausea e vomito generalmentepossono essere controllati con la somministrazione di farmaci antiemetici. Anoressia e stomatite sono state osservate rispettivamente nel 10%-13% e nel 1%-6% dei pazienti trattati con il prodotto per via endovenosa. Sono state anche descritte mucositi/esofagiti da moderate a gravi. Nell'1%-13% di questi pazienti e' stata osservata diarrea. Alopecia: alopecia reversibile, talvolta fino alla calvizie, e' stata osservata fino al 66% dei pazienti trattati. Reazioni allergiche: nello 0,7%-2% dei pazienti, durante o immediatamente dopo la somministrazione pervia endovenosa, sono state osservate reazioni anafilattoidi caratterizzate da: brividi, febbre, tachicardia, broncospasmo, dispnea e/o ipotensione. Tali reazioni sono avvenute in percentuale piu' elevata nei bambini trattati con il farmaco per via endovenosa. Non e' chiaro il ruolo che la concentrazione o la velocita' di infusione gioca nello sviluppo di reazioni anafilattoidi. Le reazioni anafilattoidi si sono manifestate molto raramente in pazienti trattati con Vepesid per via orale. Queste reazioni generalmente regrediscono prontamente con l'interruzione della somministrazione di etoposide e con l'assunzione di agenti vasopressori, corticosteroidi, antistaminici o con liquidi. Sono stateriportate reazioni acute fatali associate a broncospasmo cosi' come casi di ipertensione e/o vampate e/o convulsioni. Generalmente i valoripressori tornano nella norma entro poche ore dall'interruzione della somministrazione. Reazioni anafilattoidi possono verificarsi con la prima dose del prodotto. Sono state riportate crisi di apnea con ripresaspontanea della respirazione. Nei pazienti trattati con Vepesid capsule reazioni anafilattoidi sono state riportate molto raramente. Neuropatia: nello 0,7% dei pazienti e' stata riportata neuropatia periferica. Altre tossicita': sono stati raramente osservati i seguenti eventi avversi: polmonite interstiziale/fibrosi polmonare, convulsioni (occasionalmente associate a reazioni allergiche), tossicita' neurologica centrale (sonnolenza ed affaticamento), tossicita' epatica, sensazione gustativa residua, febbre, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (e' stato riportato un caso fatale), rash, pigmentazione cutanea, prurito, orticaria, recrudescenza di dermatite da irradiazione, dolore addominale, stipsi, disfagia, astenia, malessere, cecita' corticale temporanea e neurite ottica.GRAVIDANZA E ALLATTAMENTOSe somministrato a donne in stato di gravidanza puo' causare danno alfeto. Si e' dimostrato teratogeno in topi e ratti. Non sono disponibili studi specifici e controllati su donne in gravidanza. Qualora il farmaco debba essere utilizzato in gravidanza o questo evento si verifichi durante la sua somministrazione, la paziente deve essere avvertita del potenziale rischio per il feto. Le donne in eta' fertile dovrebbero essere avvertite di evitare la gravidanza. Non ci sono dati a riprova che il prodotto passi nel latte materno. Dato che molti farmaci sonoescreti nel latte materno e data la possibilita' di gravi reazioni avverse per il lattante causabili dal farmaco, deve essere considerata l'opportunita', da parte del medico, di fare interrompere l'allattamento o la somministrazione del farmaco, valutando il beneficio del farmaco per la madre in confronto al potenziale rischio di tossicita' per ilbambino.